El pasado día 31 de enero, Alejandro Ruiz Picazo defendió su Tesis Doctoral, realizada bajo la dirección de Isabel González Álvarez y Marival Bermejo Sanz. Este trabajo de investigación, que viene avalado por seis publicaciones en torno a esta temática, tiene por objetivo principal el estudio de la influencia de los excipientes farmacéuticos en la absorción oral y como objetivo secundario validar diversas metodologías experimentales para la optimización biofarmacéutica y la disolución biopredictiva.
A continuación, un resumen facilitado por Alejandro del contenido de su tesis con algunos esquemas del contenido de la misma.

Las formas de dosificación son sistemas complejos que contienen muchos otros componentes junto con el principio activo. Estos compuestos, denominados excipientes, generalmente se agregan para cumplir alguna función específica que facilite el procesado, transporte, manufactura o incluso que ayude a mejorar la seguridad de la formulación. Según el Consejo Internacional de Excipientes Farmacéuticos, se definen como “cualquier sustancia distinta del fármaco activo o profármaco que se incluye en el proceso de fabricación o está contenida en formas farmacéuticas terminadas”.

Hoy en día, se está comprobando que la mayoría de excipientes no pueden clasificarse como “inertes”, ya en los últimos años, y gracias a la proliferación de los medicamentes genéricos, se han referenciado multitud de casos en los que la biodisponibilidad de fármacos se ve afectada de alguna manera por los excipientes.

Por ello, este proyecto aborda un estudio de evaluación de la influencia de excipientes farmacéuticos de uso habitual en los procesos de permeación, disgregación y disolución, y su repercusión clínica en la biodisponibilidad del fármaco, lo que permitirá establecer un listado seguro de excipientes inertes y un listado de excipientes con actividad “biofarmacéutica”. De este modo, los medicamentos que contengan excipientes que comprometan la permeabilidad no podrán optar a la bioexención o requerirán cambios en su formulación. Una bioexención es la posibilidad de demostrar la bioequivalencia mediante estudios de disolución in vitro. Estos estudios se hacen generalmente en voluntarios sanos para garantizar que dos medicamentos con el mismo principio activo y a la misma dosis producen similares niveles en sangre y, por tanto, similar efecto terapéutico. Por otra parte, la selección adecuada de excipientes con propiedades biofarmacéuticas mejoradas puede ayudar a mejorar la biodisponibilidad (grado de aprovechamiento de la dosis administrada) de fármacos de baja permeabilidad o de baja solubilidad y a la evaluación de sus formulaciones in vitro. 

Estas herramientas supondrán un beneficio directo a la industria farmacéutica, que dispondrá de métodos de evaluación durante su desarrollo, y de análisis de riesgos previos a la demostración in vivo de la bioequivalencia. El ahorro en tiempo y dinero asociado a menor número de fallos en fases clínicas y mejor diseño de formulaciones repercute, asimismo, en que el paciente pueda disponer con mayor rapidez de medicamentos seguros, eficaces y más económicos (ya sean innovadores o genéricos).

Los objetivos específicos de la tesis han sido los siguientes de manera resumida:

1. Desarrollar métodos in vitro de disolución para detectar inequivalencia entre formulaciones que contienen fármacos de alta permeabilidad según el sistema de clasificación biofarmacéutico y predecir los niveles en sangre a partir de los perfiles de disolución (correlaciones in vitroin vivo).

2. Validar un metodo de perfusión in situ en rata wistar para la determinación de la permeabilidad intestinal de fármacos y poder utilizarlo para estudiar el efecto de excipientes específicos.

3. Estudiar el efecto en la disolución y en la absorción de a) la leche en fármacos administrados a pacientes pediátricos y b) de espesantes comerciales, comúnmente usados en pacientes con disfagia.

Como conclusión general, queda demostrado que algunos excipientes afectan a los procesos de disolución y absorción, pero con los métodos de disolución in vitro adecuados se pueden predecir el grado de absorción y los niveles en sangre de diferentes formulaciones. La técnica de perfusión en rata wistar se puede utilizar para estudiar el efecto de los excipientes en la membrana intestinal. Finalmente, tanto la leche infantil como los espesantes usados en geriatría afectan al proceso de disolución y absorción. Por ello, es conviene estandarizar las formulaciones magistrales destinadas a niños y triturar los comprimidos para administrarlos con el espesante en los pacientes con dificultades de deglución.

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