En la actual pandemia, la identificación de nuevas dianas para fármacos ya aprobados (reposicionamiento de fármacos) puede acortar el tiempo de desarrollo y reducir el coste en comparación con el descubrimiento de novo de nuevos compuestos frente a una o varias del repertorio de hasta 29 proteínas que posee el virus.

José Antonio Encinar, investigador del Instituto de Investigación, Desarrollo e Innovación en Biotecnología Sanitaria de Elche (IDiBE) y profesor de la Universidad Miguel Hernández (UMH) y Javier Menéndez, investigador del Institut Català d’Oncologia (ICO), han realizado un estudio in silico (computacional), publicado en la revista Viruses, para identificar los fármacos más indicados sobre los que centrar recursos en la lucha contra el SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2), agente causal de la COVID-19. A partir de una base de datos de casi 9000 medicamentos ya aprobados han conseguido seleccionar once fármacos.

El virus SARS-CoV-2 utiliza una maquinaria singular para camuflar su ARN frente al reconocimiento por parte del sistema inmune innato. La subunidad catalítica nsp16 de la 2’-O-metiltransferasa es inusual debido a su requerimiento de una subunidad estimulatoria (nsp10) para catalizar la 2’-O-metilación de la ribosa del recubrimiento del ARN viral. En este trabajo se ha generado una base computacional para el reposicionamiento o el desarrollo de novo de fármacos basada en tres características diferenciales de las interacciones intermoleculares del heterodímero nsp16/nsp10 específico de SARS-CoV-2, concretamente:

  1. El bolsillo de unión de nsp16 con la S-adenosil-I-metionina
  2. La singular “superficie de activación” entre nsp16 y nsp10
  3. El surco de unión a ARN de nsp16

Para ello, los investigadores emplearon 8.696 fármacos aprobados por la Agencia de Medicamentos y Alimentación de los Estados unidos (FDA por sus siglas en inglés, Food and Drug Administration), tanto en fase experimental como de investigación del repositorio DrugBank para el cribado virtual mediante docking (acomplamiento entre moléculas).

Figura 1 del trabajo. más información en la publicación.

Tras los cálculos de dinámica molecular para la estabilidad de las modalidades de unión del complejo nsp16/nsp10-fármaco, los que obtuvieron mayor puntuación fueron seleccionados para el estudio de su solapamiento farmacológico con módulos funcionales del interactoma (red de interacciones entre proteínas y metabolitos) virus-huésped relevantes en el ciclo de vida viral y en las características clínicas de la COVID-19.

Algunos de los fármacos que muestran mejores resultados (por ejemplo, tegobuvir, sonidegib, siramesina, antrafenina, bemcetinib, itacitinib o phthalocyanina) pueden ser aptos para su reposicionamiento con el objetivo de reactivar farmacológicamente la restricción del sistema inmune innato y el antagonismo de los ARNs de SARS-CoV-2 sin metilación en la posición 2’-O.

Figura 2 del trabajo, más información en la publicación.
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