El pasado día 8 de noviembre tuvo lugar la defensa de la Tesis Doctoral de Verónica Ruiz Torres, cuyo trabajo, realizado bajo la de Vicente Micol Molina y Enrique Barrajón Catalán, tiene por objetivo el estudio de extractos procedentes de invertebrados marinos para su posible utilización clínica como fármacos antitumorales en base a su actividad antiproliferativa. La calidad de su trabajo y formación investigadora viene avalada por la concesión del premio de doctorado Profesora Amparo Estepa, que recogió junto con la también galardonada Melissa Belló Perez el pasado mes de julio.

Como complemento al vídeo de la presentación de la Tesis, a continuación está disponible un resumen del trabajo facilitado por la propia Verónica, cuyo nombre completo es: “Efecto antiproliferativo de extractos procedentes de invertebrados marinos, mediado por estrés en modelos celulares humanos de cáncer de colon”.

El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo y requiere la atención y el esfuerzo de la comunidad científica para el desarrollo de nuevas estrategias en el descubrimiento de fármacos que ayuden a combatir la enfermedad. Es necesario descubrir nuevas terapias efectivas que se centren en evitar la proliferación de células cancerosas y evitar los efectos secundarios. Los compuestos marinos, producidos como consecuencia de un intento de supervivencia ante condiciones adversas y de competencia, se presentan como una fuente potencial contra el cáncer. En las últimas décadas, los metabolitos marinos han mostrado una oferta de estructuras químicas novedosas a las que se le han atribuido actividades biológicas interesantes. Este hecho que queda registrado por el creciente número de medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) de origen marino. En particular, los invertebrados marinos se proponen como fuente potencial de moléculas bioactivas por representar uno de los grupos más biodiversos. Hasta la fecha, una gran cantidad de productos naturales han sido extraídos o sintetizados en base a compuestos marinos de invertebrados y se han establecido como fármacos antineoplásicos.

En el capítulo 1 de esta tesis, se revisaron los actuales productos naturales marinos (MNP) que se establecieron como medicamentos antineoplásicos, describiendo sus posibles mecanismos de acción contra dianas moleculares específicas contra el cáncer, brindando una visión general de la riqueza de las estructuras químicas que ofrecen e introduciendo el uso de la detección virtual para el descubrimiento de fármacos.

Esta tesis, en el capítulo 2, incluye resultados sobre la búsqueda del efecto antiproliferativo de extractos marinos procedentes de invertebrados en modelos de células de cáncer de colon humano. La primera parte del proyecto se centró en la búsqueda de organismos marinos que tienen competencia intra e interespecífica a través de la producción de compuestos bioactivos. Se realizó una selección de 20 organismos en base a fuentes bibliográficas y se hizo una selección de aquellos organismos que presentaron competencia en acuarios experimentales. Una vez seleccionados los organismos de interés, se analizó el efecto antiproliferativo in vitro en tres modelos celulares humanos de cáncer de colon (HGUE-C-1, HT-29 y SW-480).

Los cuatros extractos con mayor efecto citotóxico fueron de los nudibranquios Phyllidia varicosa (extracto NA) y Dolabella auricularia (extracto NB), del coral blando Carotalcyon sp (extracto CR) y uno de la holoturia Pseudocolochirus violaceus (extracto PS). Los principales compuestos bioactivos (98 compuestos) representados en estos cuatro extractos se identificaron utilizando un análisis HPLC-ESI-TOF-MS. Entre los compuestos más abundantes caracterizados en cada extracto se encontraron: diterpenos, esteroides, sesqui y sester-terpenos en el extracto CR; cembranólidos en PS; diterpenos, policétidos e indol terpenos en NA; y se propone que la porfirina, la drimenol ciclohexanona y los esteroides polares de NB, todos ellos fueron los responsables de la actividad observada.

Los cuatro extractos mostraron una fuerte capacidad antiproliferativa, mediante un efecto citostático a través de la parada del ciclo celular en la fase G2/M. Mientras que CR, NA y NB indujeron la activación de caspasas y apoptosis, PS promovió la muerte por necrosis sumada a la apoptótica. Además, los extractos marinos aumentaron las especies reactivas del oxígeno e indujeron estrés oxidativo, desestabilizaron la membrana mitocondrial y dañaron el ADN.

En el capítulo 3, se estudió el efecto de los productos naturales marinos como inhibidores de la diana de rapamicina (mTOR) en mamíferos. Esta quinasa es clave en el crecimiento y el metabolismo celular y se encuentra desregulada en muchos tipos de cáncer. Nuestros resultados mostraron evidencias de 11 compuestos puros (seleccionados por acoplamiento molecular y parámetros ADMET calculados) y de dos extractos marinos para inhibir mTOR. Además, extractos marinos y compuestos puros mostraron similitud en los resultados de inhibición con esta diana.

Finalmente, en el capítulo 4, la tesis aborda el estudio en profundidad del efecto antiproliferativo del extracto NB mediado por una inducción del estrés oxidativo y endoplásmico en el modelo celular de cáncer de colon humano HCT-116. En primer lugar, encontramos una sobreexpresión de marcadores del estrés del retículo endoplasmático (ER) y una sobreproducción de especies reactivas del oxígeno (del inglés reactive oxygen species, ROS) de forma basal en el modelo de células de cáncer de colon en comparación con las células de colon normales. Esta diferencia en el nivel de estrés basal hizo que las células tumorales fueran más sensibles al extracto NB. Los resultados sugieren que el extracto de NB consigue aumentar considerablemente el estrés celular mediante la inducción de ROS y la sobreexpresión de proteínas relacionadas con el estrés del RE a través de la respuesta a proteínas desplegadas.

Además de la capacidad antiproliferativa, se estudió la capacidad de NB para inhibir una de las características más peligrosas de las células tumorales, la capacidad de migración e invasión de modelos superinvasivos procedentes de HCT-116. Los resultados fueron prometedores al mostrar que NB redujo considerablemente la tasa de migración e invasión de las poblaciones más superinvasivas y además se observó que ejercía un menor efecto en la línea no tumoral.

Esta tesis, por tanto, demuestra que los compuestos marinos son una fuente potencial de fármacos contra el cáncer ya que ofrecen una diversidad química y actividad biológica amplia. El incremento del número de fármacos de origen marino aprobados, así como el número de estudios científicos en este ámbito corroboran el impacto de este campo en la sociedad actual. Además, esta tesis ofrece resultados interesantes acerca de potenciales antitumorales procedentes de extractos de invertebrados marinos y desvela algunos puntos fuertes de su mecanismo de acción. Asimismo, el presente estudio ofrece resultados de como las nuevas estrategias de cribado computacional que permiten la búsqueda de compuestos reguladores de dianas claves contra el cáncer aumentan la efectividad en la búsqueda de compuestos antitumorales.

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